规范区分哪些开始的一段时期病变会变得更有凌
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报告作者之一、伦敦大学学院学者山姆·简斯教授说,梳理出癌变前这些细胞内部发生了什么变化,有助人们理解肺癌早期阶段的发展,且研究人员也有可能利用这些信息开发出新的肺癌筛查技术以及新疗法。

个体化检测如此发达的今日,难道我们就没有办法区分这两种病变组织吗?方法是有的,但并非一朝一夕就能开发成功。在过去5年多的时间里,来自英国伦敦大学学院(University College London)的一支科研团队开展了一项长期的工作,并终于在这一方面取得了突破。这项研究的成果也在今日发表在了《自然》子刊《自然医学》上。

北京大学生命科学学院生物动态光学成像中心白凡研究员和中山大学肿瘤防治中心曾木圣教授为该论文的共同通讯作者,林东昕教授对本研究提供了重要指导。北京大学生物动态光学成像中心博士研究生陈西茜和中山大学肿瘤防治中心钟茜副教授等完成了该项目的主要工作。该项研究得到了国家重点研发计划,863计划,国家自然科学基金委以及北京市科委、青年千人计划科研经费的支持。

新华社伦敦1月23日电伦敦大学学院发布一项新研究说,通过基因组测序等技术手段,团队找到了一些重要差异特征来判别肺部癌前病变是否会最终发展成肺癌,有助实现这类疾病的早期诊断并提升治疗方案疗效。

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食管鳞状上皮细胞癌变不同阶段的病理形态

团队成功确认了癌前病变的一些重要基因特征,其中包括基因变异、基因表达和染色体不稳定等,这些特征的差异能帮助研究人员更准确辨认哪些病变会发展成肺癌。基于这一研究成果,未来医护人员或许能够在疾病更早期阶段就判断出病患是否需要接受手术。

从检验的结果来看,研究人员们找到的这些特征在预测准确度上,“几乎完美”。

研究团队通过对来自同一病人内的多个位置的非典型增生与浸润癌样本进行全外显子测序,绘制了食管鳞状上皮非典型增生的突变图谱,同时探究了非典型增生与浸润癌的克隆演化关系。另外,该研究也对取样时非癌病人的非典型增生样本进行了全外显子测序,确定出了食管鳞癌发生恶性转化起始的分子事件。

该学院学者领衔的团队对采集自85名病患的活检样本进行了基因组测序等深入分析,并对病患的状况进行了5年以上长期跟踪,以确认哪些病患发展成了肺癌患者。相关结果已刊登在《自然·医学》期刊上。

但接下来,就是让人头疼的地方了。这些早期病变里,大约有一半会发展成真正的肺癌,而剩下的一半则是良性,不会造成危害。即便是在显微镜下,我们也看不出两者的区别。遇到这种问题,“一刀切”的治疗方案显然是不可取的:如果简单粗暴地对病变全部进行手术切除,则会让一半患者“过度治疗”,承担手术的痛苦;而倘若全都进行长期保守监控,则是让一半患者无端生活在肺癌的风险之下,被动等待恶化的那一天到来。

该研究发现,来自同一病人的食管鳞状上皮的非典型增生与食管鳞癌所含突变数目相当,而来自非癌病人的非典型增生样本突变较少。多数食管鳞癌相关的高频驱动变异事件在食管鳞癌癌前病变阶段就已经广泛存在,其中最高频的突变发生在TP53基因上(食管癌病人95.6%的非典型增生与97.8%的浸润癌含有TP53突变)。尽管所含突变数目相当,非典型增生与浸润癌在病人内部均呈现“分枝进化(branched evolution)”模式,样本之间存在较大的异质性,并且浸润癌与非典型增生之间的异质性远高于浸润癌与浸润癌之间,显示出非典型增生和肿瘤样本不同的进化方向。此外,非典型增生样本之间的异质性同样大于浸润癌与浸润癌之间,并且非典型增生含有更多的亚克隆突变,提示非典型增生处于多个亚克隆共存的阶段,这种更为复杂的克隆结构为病变在早期发展阶段应对外界环境压力提供了更多的选择。

英国新发现有望改善肺癌早期诊断和治疗

这也是我们首次能够准确区分哪些早期病变会变得更有侵袭性,哪些则将继续保持无害的状态。

2017年9月12日,北京大学生物动态光学成像中心白凡课题组与中山大学肿瘤防治中心曾木圣课题组合作在Nature Communications上在线发表了题为“Genomic comparison of esophageal squamous cell carcinoma and its precursor lesions by multi-region whole-exome sequencing”的研究成果,该研究揭示了食管鳞状上皮细胞癌的癌前病变基因组特征及其与肿瘤的演化发展关系。

肺癌发病前往往在气道上会先出现癌前病变,但据该学院介绍,这类病变最终只有约一半会发展成肺癌,另一半会逐渐消散或保持良性。如何发现这其中的差异,对肺癌诊治具有重要意义。

如果我们能在肺癌的症状出现之前,就对它进行确诊,岂不是就能在疾病变严重前进行治疗?这正是许多科学家与医生们所关注的一个研究方向。在英国,医院会使用一种叫做“支气管镜检查”的技术,对长期咳嗽,或有肺癌风险的患者进行检查。有时,医生们的确能找到肺部和呼吸道内的一些早期病变。

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为了开发一种能准确找到“致癌性”病变的方法,这群研究人员们通过与伦敦大学学院的医院合作,招募了140名患者,并从符合条件的85名患者身上,获取了129份活检样本。这些样本随后被用于各种分析,这包括了基因表达图谱的分析、甲基化图谱的分析、以及全基因组的测序分析。

发生在抑癌基因上的“二次打击(two-hit)”,是肿瘤发生的重要驱动事件。本研究发现TP53的突变发生在食管癌病变的起始阶段。当检测TP53的突变与杂合性缺失(loss of heterozygosity)的情况时,来自非癌病人的非典型增生样本只出现TP53的一个等位基因的失活;相反,来自食管癌病人的浸润癌以及非典型增生样本则绝大多数都发生了TP53基因上的“二次打击(two-hit)”事件。该结果揭示了TP53基因的杂合性缺失或突变都可能是促使食管鳞癌发生的起始事件,但其进一步的恶性转化则需要该基因的完全失活。

“我们正在研究这些基因如何驱动癌症的进展,从而寻找哪些基因能被用于新药开发。”另一名共同一作Vitor Teixeira博士说道。

与食管腺癌(欧美国家高发的食管癌亚型)相比,食管鳞癌在癌前病变阶段就具有与癌相似的基因拷贝数变异事件,而来自于非癌病人中的非典型增生组织的拷贝数变异事件显著较少,提示非癌病人的非典型增生组织在基因组层面上依然处于病变早期阶段。所有拷贝数变异事件中,3号染色体长臂的扩增发生在病变最早期阶段。另外,与轻度非典型增生相比,浸润癌具有较多的“基因组加倍”事件,也提示了在食管癌的恶性转化过程中,细胞的基因组不稳定性逐渐增强。

肺癌是全世界范围内,癌症致死的最主要原因之一。这一疾病之所以难治,很大一部分原因在于,患者在确诊时,病情已经进入了晚期。

该项工作利用基因测序手段,首次描绘了食管鳞癌的癌前病变组织的基因组特征,同时研究了其与食管鳞癌的克隆演化关系,发现了在食管鳞癌发生发展过程中起到重要作用的驱动事件,为食管鳞癌的早期诊断与临床治疗带来了新的思路。

这对于患者来说,可能意义重大。通过对早期病变组织进行分析,我们能制定个体化的治疗方案:对于那些最终会发展成肺癌的患者,我们需要尽早进行手术,或者通过其他手段进行病情控制。而对于那些肺癌风险较低的患者,这样的手术就可以避免。

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“如果我们能利用对于癌症发育的这一新理解来开发诊断技术,那对于早期诊断癌症就会有重要的意义。”本研究的共同第一作者之一Adam Pennycuick博士说道。

食管鳞状上皮非典型增生与食管鳞癌的突变图谱

更重要的是,这项研究中找到的一些遗传学特征,可以用来开发其他肺癌诊断技术。比如说,我们可以在血液中寻找预示肺癌的基因突变,从而预估肺癌发生的概率。

中国食管癌以鳞状上皮细胞癌(简称食管鳞癌)为主,每年全世界近二分之一的食管鳞癌病例来源于中国。食管鳞癌的发生发展被认为是多步骤过程,其中食管鳞状上皮非典型增生被认为是食管鳞癌的癌前病变,显著增加食管鳞癌的发生风险。然而目前对于食管鳞癌的非典型增生病变组织研究十分有限,其基因组特征不明确,并且与食管鳞癌之间具体的克隆演化关系更是知之甚少。

而苦苦等待多年的结果,也没有让他们失望。在获得了大量的参考信息后,他们成功找到了许多遗传学特征,这包括基因突变,基因表达的变化,染色体的不稳定性等。这足以预测哪些早期的病变会最终发展成肺癌。

随后,研究人员们平均对每名患者进行了为期5年的追踪,看看哪些患者最终病情发展到了肺癌阶段。此外,他们也将患者的年龄、性别、吸烟史、肺部疾病史等纳入了考量。

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