中外合营探究宣布精神性病痛发生调整机制【彩
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经过多年的联合攻关,研究人员构建了miR-137全身敲除小鼠以及神经系统特异敲除小鼠模型。实验发现,miR-137全身敲除或神经系统特异敲除的纯合子小鼠在出生后数周内即死亡。杂合子的miR-137敲低小鼠可以存活至成年。细胞水平检测发现,miR-137部分缺失会造成小鼠突触修剪、突触可塑性、突触蛋白表达等方面表型异常。

在这篇文章中,研究者采用了基因敲除技术,实现小鼠前脑遗传性缺失EPAC1基因,或者EPAC2基因,以及两种基因同时缺失,结果发现EPAC无效突变会损害长时程增强效应,而且这种损伤与几种空间认知,和社会交流能力方面的缺陷并存,研究人员还证明这种突变也能直接介导miR-124转录,和转录因子Zif268翻译。进一步研究发现,敲除miR-124能恢复Zif268的作用,因此可以逆转EPAC缺陷表型造成的影响,而miR-124表达,或者Zif268的敲除则会造成与EPAC无效突变同样的影响。因此,研究人员认为EPAC蛋白能调控大脑空间认知和社交能力中miR-124的转录。这将有助于科学家们更深入地了解大脑认知和社交能力的作用分子机制。

研究还发现,杂合子的miR-137敲低小鼠表现出明显的精神障碍,如刻板重复行为、社交能力下降、社交偏好受损、学习记忆功能缺陷等。为了深入揭示这些表型背后的分子机制,研究人员综合运用蛋白质组、转录组、分子生物学、生物化学等方法,鉴定出miR-137的一个关键靶基因,Pde10a (phosphodiesterase 10a)。通过给小鼠注射Pde10a特异性抑制剂(papaverine)、或者短发夹RNA病毒(sh-Pde10a),杂合子的miR-137敲低小鼠的刻板重复行为、社交能力、学习记忆功能得到了很好的改善。

这篇题为EPAC Null Mutation Impairs Learning and Social Interactions via Aberrant Regulation of miR-124 and Zif268 Translation的论文,揭示了EPAC无效突变对于大脑认知和社交能力的影响,并从中分析了具体的作用途径。

精神疾病是一类行为、认知、学习、情感等精神活动障碍的神经疾病。目前对其病因的认识尚不明确,且缺乏有效的治疗药物。

EPAC蛋白是鸟嘌呤核苷酸关键转换因子,能作为环磷腺苷(cAMP)的细胞内受体。编码EPAC蛋白的基因有两个突变:EPAC1和EPAC2,这两个突变基因在大脑中广泛表达,但是其在大脑中的功能至今还并不清楚。

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获多项美国和加拿大国家科研基金资助。是Nature Neuroscience, Neuron,Journal of Neuroscience等高影响力杂志的审稿人,Molecular Neurobiology杂志的编委,美国NIH,加拿大CIHR等基金评审委员。2009年全职回国工作,并迅速建立了实验室开展神经疾病的分子生物学方面的研究。

近年来,多项独立的全基因组关联分析研究发现,染色体上MIR137基因编码区(1p21.3,编码小分子非编码RNA miR-137)突变与精神分裂症的发生密切相关。

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“我们在早期的研究工作中,利用基因过表达与敲低的慢病毒与逆转录病毒等技术已经证实了miR-137在神经发生、神经元成熟、突出可塑性、学习记忆等方面行使着重要功能。”论文通讯作者、中科院动物研究所研究员陈大华告诉《中国科学报》记者,但是miR-137缺失对个体精神活动是否有影响、有何影响、怎样影响等亟待解答的科学问题尚未攻破。

在国际上首次发现酪氨酸蛋白激酶Src通过调节谷氨酸NMDA受体参与LTP的形成,系列研究成果发表于ScienceNeuron,被引用超过1000次。后续研究进一步揭示了谷氨酸受体在介导神经元变性死亡中的重要作用和机制,研究成果以通讯作者发表于Nature Neuroscience,CellNeuron。目前已发表高质量SCI论文50余篇,其中影响因子10分以上的论文11篇,在神经科学领域高影响力杂志Journal of Neuroscience 以第一作者或通讯作者发表论文6篇。

“这些发现暗示papaverine等PDE10A抑制剂有可能成为miR-137缺失类的精神疾病的潜在药物。” 中科院动物所研究员滕兆乾表示,未来团队的研究工作重点将转向利用miR-137缺失小鼠模型、人多能干细胞与类脑体等技术手段,深入揭示miR-137缺失类的精神疾病的发病机制,评估与研发干预治疗精神疾病的药物。

 2月23日,基础医学院病理生理学系教授鲁友明研究组在《神经元》杂志发表论文。该论文被列为当期spotlight 文章,我校为第一作者单位。

近日,中国科学院动物研究所、美国埃默里大学医学院、中国科学院干细胞与再生医学创新研究院、中国科学院大学、美国圣裘德儿童研究医院,东南大学等机构合作,首次提供了miR-137缺失导致精神疾病的在体实验证据,进一步揭示miR-137缺失类的精神疾病的分子调控机制。该研究11月5日在线发表于《自然—神经科学》。

据介绍,揭示脑的高级功能的奥秘是现代科学面临的最大挑战之一。鉴于其理论意义和应用前景的重要性,脑的高级功能研究无疑在本世纪将成为科学技术发展最重要的生长点之一。鲁友明团队的研究成果将推动我们对于大脑认知能力的深入理解,也将有助于解析认知病症相关的一些疾病的机理。

中外合作研究揭示精神疾病发生调控机制

鲁友明, 同济医学院病理生理学系,博士生导师。长期致力于研究谷氨酸受体、离子通道在突触的生理功能和病理过程如缺血缺氧性脑病、神经退行性疾病中的作用和机制。

细胞出版社旗下的《神经元》杂志是神经科学世界顶尖级杂志,目前影响因子14.0分。

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