研究发现肿瘤血管新生的新分子标记Apj【彩世界
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该项工作进一步揭示了肿瘤血管新生和恶性增殖的关系,对寻找肿瘤新生血管的受体靶点及特异性药物具有重要意义。周斌研究员表示,下一步团队将继续寻找和研发特异性靶向肿瘤新生血管的抑制剂,应用于“肿瘤血管正常化”治疗方法中,观察是否可以显著增强抗肿瘤治疗效果。

该项工作在研究员周斌指导下,由研究生赵欢等完成,并得到牛津大学教授Nicola Smart、上海科技大学教授徐斐研、北京大学教授白凡、生化与细胞所研究员程新等的大力支持,同时得到中科院、国家基金委、国家科技部、上海市科委等的经费资助。

“我们的前期工作已证明Apelin高表达于各种损伤模型的新生血管中,但作为它的受体Apj是否特异性靶向新生血管尚未有人阐明。”周斌告诉《中国科学报》记者,根据发现的受体作为模型,从大量化合物中进行特异性筛选可以与其结合的生物活性化合物,最终筛选出药效好、药动学理想的化合物,与传统药物研发过程相比具有特异性高、经济迅速、结果可靠等特点。

由于现代社会环境污染加剧,人口老龄化,社会生活压力大等,恶性肿瘤的发病率呈现出一个逐年上升的趋势,对人类生命健康和生活幸福构成了很大威胁,因此,对于肿瘤的预防与治疗依然是近些年来医学生物领域亟待解决的热点与焦点课题。肿瘤血管靶向治疗是近些年提出的一种新型肿瘤治疗方案,指的是以肿瘤产生的血管系统作为治疗靶点,主要包括抑制肿瘤血管新生和阻断肿瘤血管内血液流动两大类,相对现有的肿瘤治疗方法(外科疗法、放疗、化疗等)而言,该方法具有明确的靶点,可以抑制肿瘤恶性增殖而不会对周围正常组织器官产生伤害,比较安全可靠。但目前即将和已经应用于临床的抗肿瘤血管新生的抑制剂(比如靶向VEGF的小分子化合物、酪氨酸激酶抑制剂、MMP抑制剂等)在不同疾病与不同体质的患者中仍有一定的治疗风险(比如肾衰竭、高血压和血栓等),因此,继续寻找和研发特异性靶向肿瘤新生血管的药物具有重要意义。

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中国科学院生物化学与细胞生物学研究所研究员周斌课题组发现肿瘤血管新生的新分子标记Apj,为肿瘤疾病治疗等提供了一个新的研究靶点。相关成果10月30日发表在《细胞通讯》上。

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近年来,由于环境污染加剧,人口老龄化,社会生活压力大及个人的不良生活习惯等,现代社会恶性肿瘤的发病率居高不下,如何有效预防与治疗成为医学生物领域亟待解决的难题。

研究发现肿瘤血管新生的新分子标记Apj

为此,研究人员采用遗传谱系示踪技术,构建了特异性靶向新生血管内皮细胞受体的工具小鼠Apj-CreER,然后在成体Apj-CreER;Rosa-GFP小鼠体内构建皮下肿瘤移植模型、原位肿瘤移植模型、基因缺陷原位肿瘤模型和化合物诱导原位肿瘤模型,并在特定时间点灌胃他莫昔芬追踪Apj的表达情况。其后,通过一系列的体外实验和利用Apj-CreER;Rosa-GFP;Flk1 fl/fl小鼠灌胃他莫昔芬在Apj阳性的细胞中特异性敲除VEGFR2,发现了Apj在肿瘤新生血管中表达上调主要受到缺氧因子的诱导和VEGF信号通路调控。

在该项研究中,研究人员构建了特异性靶向新生血管受体的工具小鼠Apj-CreERApj-DTRGFP-Luc,然后在成体Apj-CreER;Rosa-GFP小鼠体内构建皮下肿瘤移植模型、原位肿瘤移植模型、基因缺陷原位肿瘤模型和化合物诱导肿瘤模型,并在特定时间点灌胃他莫昔芬,利用遗传谱系示踪技术追踪Apj的表达情况,发现Apj可以特异性地标记大部分的肿瘤新生血管而不标记其他健康成体器官中的血管。接着研究人员利用一系列体外实验和Apj-CreER;Rosa-GFP;Flk1 fl/fl小鼠发现Apj在肿瘤血管中上调主要受到缺氧因子的诱导和VEGF信号通路调控。然后研究人员在建立皮下肿瘤移植模型之后,利用三种方法(对Apj-CreER;Rosa-GFP/DTA小鼠灌胃他莫昔芬诱导“死亡基因”表达;Apj-DTRGFP-Luc小鼠注射DT;Apj受体抑制剂)特异性地抑制或清除Apj阳性的细胞,一定时间后收集肿瘤和各器官,发现可以显著抑制血管新生和肿瘤增殖。该工作进一步揭示了肿瘤血管新生和恶性增殖的关系,为肿瘤疾病治疗等提供了一个新的研究靶点。

实验发现,该方法可以显著抑制肿瘤血管新生和肿瘤恶性增殖,而对其他器官的组织形态和血管几乎无影响。

10月30日,国际学术期刊Cell Reports 在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所周斌研究组的科研成果“Apj vessels drive tumor growth and represent a tractable therapeutic target”。该研究利用在Apj-CreER研究发现肿瘤血管新生的新分子标记Apj【彩世界彩票注册平台官网】。Apj-DTRGFP-Luc基因转入小鼠体内分别建立皮下肿瘤移植模型、原位肿瘤移植模型、基因缺陷原位肿瘤模型和化合物诱导肿瘤模型,追踪Apj的表达情况,发现Apj可以特异性地标记大部分的肿瘤新生血管。该研究进一步揭示肿瘤恶性增殖与血管新生的关系,进而加深对肿瘤疾病的认识,同时也为靶向肿瘤新生血管的药物研发提供更加坚实的理论基础。

在建立皮下肿瘤移植模型之后,研究人员利用三种方法:对Apj-CreER;Rosa-GFP/DTA小鼠灌胃他莫昔芬诱导“死亡基因” DTA表达,特异地清除Apj阳性的细胞;构建Apj-DTRGFP-Luc小鼠,利用Luciferase assay在活体情况下更直观地观察Apj在全身的标记情况,并注射DT结合“死亡受体”DTR使其发挥作用清除Apj阳性的细胞;注射Apj受体抑制剂,记录肿瘤生长情况,并在一定时间后收集肿瘤和各器官。

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