《科学和技术日报》:访“人类重要病痛的硫胺
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全球每年约有70万例左右的新发肝癌病人,其中35万例以上在中国。中国是肝病大国,同时也是肝癌大国。一直以来,人类和肝病的斗争不曾停歇。“得了肝癌不可怕,怕的是其复发转移,要抑制肿瘤的复发和转移,需要对其表达的标志蛋白分子进行监测和预警。如果执行肝脏基本代谢及解毒功能的蛋白质表达量降低,而与肿瘤侵袭迁移相关蛋白质分子群的表达量增高,预示着患者预后较差,是术后的重点监测对象。”军事科学院军事医学研究院研究员姜颖说,在完成计划“两谱、两图、三库”的科学目标后, 研究团队正在做的是对肝癌等疾病进行蛋白质组分子分型和个性化临床诊疗及干预方案的制定。而姜颖所说的“计划”,是始于2004年由我国领衔主导的,美、英、法等17个国家顶尖科学家团队参与的“国际人类肝脏蛋白质组计划”。上述研究成果,近日将以论文形式刊发于国际知名期刊。在10月27—29日召开的2018世界生命科学大会上,国际人类肝脏蛋白质组计划亮相中国生命科学领域重大成果展示区。计划目前进展如何?我国又为何能牵头实施这一生命科学领域的国际大科学计划?科技日报记者就此展开采访。解密基因组,绕不开蛋白质组说到蛋白质组计划,就不得不提到人类基因组。2003年,随着人类基因组计划的完成,人类基因的注释与确认成为生命科学面临的重要任务之一。“基因组和蛋白质组的关系,好比词典与文章、元素表与化工厂的关系。”时任国际人类蛋白质组计划执委、中科院院士贺福初说,蛋白质是生命活动的主要执行者,想要解密基因组,必须先系统认识蛋白质组。2002年,师从著名遗传学家谈家桢的贺福初院士率先提出人类肝脏蛋白质组计划,并提出建立蛋白质组“两谱、两图、三库”的科学目标,得到了国际同行的广泛响应。“我国牵头的国际人类肝脏蛋白质组计划,作为国际人类蛋白质组计划的首批计划之一被优先启动,美国牵头的是人类血浆蛋白质组计划。”姜颖自2003年博士毕业后就投身人类肝脏蛋白质组计划,如今已是团队核心人物。她说,人类基因组计划是以染色体进行国际分工,人类蛋白质组计划则以人体的组织器官进行划分。之所以我国科学家将人类蛋白质组计划首个目标聚焦于肝脏,是因为中国有1.5亿以上的肝炎病毒携带者,每年死于病毒性肝炎及与病毒性肝炎相关的肝纤维化、肝硬化和肝癌的人数占世界总数半数以上,每年医疗费用逾千亿元(占国民生产总值的1%以上),控制肝病的发生发展和提高肝病患者的生活质量迫在眉睫。该计划通过对肝脏蛋白质全景式、高通量和规模化的研究,解析肝脏蛋白质在生理、病理过程中的功能意义,发现一批肝脏疾病的新型诊断标志物、药物作用靶标和创新药物,为全面提高疾病预防诊治水平、降低医疗费用提供有效手段。从1%跨越到30%,从参与走向引领作为开发疾病预防诊治药物和技术的直接靶体库,人类蛋白质组已成国际生物科技研发的战略制高点。国家自然基金委、科技部“863”“973”计划以及《国家中长期科技规划纲要》中,都对蛋白质组学研究予以持续支持。值得关注的是,在国际人类肝脏蛋白质组计划中,中国承担其中30%的工作量。而此前,中国参与由美国领导的人类基因组计划,仅承担其中1%的工作任务。从1%到30%的跨越,意味着中国在国际大科学计划中从参与走向了引领,背后是中国蛋白质组学的厚积薄发。贺福初表示,在国家大力支持下,中国蛋白质组学很快建立起比较完善和先进的技术体系,涌现出一批优秀的蛋白质组学科技人才,产出一批具有重大影响的科技成果,较早地在国际上发出了自己的声音,有了更加重要和突出的话语权,国际学术影响和地位不断提升。“贺福初院士敏锐意识到蛋白质组成为国际战略资源竞争点,如果不从源头进行创新占领制高点,别人也不会跟着你的科学目标和技术策略走。”姜颖告诉记者,国际人类肝脏蛋白质组计划的实施过程中,贺福初院士一再强调要做“顶天立地”的科学,科学价值和社会效益的原始创新,是中国能够引领世界科技发展的重要因素之一。就在2010年,国际人类肝脏蛋白质组计划“两谱、两图、三库”的科学目标初步实现。我国科学家历时5年多的艰辛探索,完成了人类肝脏蛋白质组表达谱和修饰谱,绘制了蛋白质相互作用连锁图和定位图。“三库”则是建立符合国际标准的肝脏标本库、发展规模化抗体制备技术并建立肝脏蛋白质抗体库和建立完整的肝脏蛋白质组数据库。数据资源共享,驱动精准医疗发展“随着国际人类肝脏蛋白质组计划的开展,我们的研究成果大多以论文、专著形式发表,计划中所构建的数据资源全部开放、资源共享。”谈及计划的目前进展,姜颖以“两谱、两图”为例表示,2010—2015年间,研究人员将解析肝脏蛋白质组的分辨率加深、覆盖率扩大,可以鉴定更多以前“抓不到”的蛋白。“以前仅能鉴定六千多个蛋白质,现在我们可以鉴定到肝脏中一万多种蛋白质。而2015年以后,随着蛋白质组鉴定技术的通量化和微量化,我们有能力开展大规模、微量临床样本的蛋白质组鉴定了,与精准医疗的联系也越发紧密。”姜颖亲历了中国蛋白质组计划从无到有、从跟着人家干到牵头引领的全过程。让她自豪的是,中国蛋白质组学的发展可以应用于我国重大疾病个性化治疗方案的制定,这是作为基础研究科研人员最为欣慰的。“对126例肝癌及配对癌旁组织样本的蛋白质组数据产出后,我们发现,目前临床上认为的早期肝癌患者,其蛋白质组构成有很大不同,可以据此分成三种不同的蛋白质组亚型,而不同亚型的患者,术后应该对应不同的治疗方案。”姜颖说,科研人员监测发现,早期肝癌病人在进行手术切除后,约30%的患者术后复发转移的危险系数非常大,蛋白质组数据会为病人提供相应的候选靶向治疗方案。十多年间,国际人类肝脏蛋白质组计划交出了一份傲人的成绩单:成功构建国际上质量最高、规模最大的人类第一个器官——肝脏蛋白质组的表达谱、修饰谱、连锁图及其综合数据库;首次实现人类组织/器官转录组和蛋白质组的全面对接;发现一批针对肝脏疾病、恶性肿瘤等重大疾病的生物标志物、潜在药靶和蛋白质药物……2014年,经过多年论证的中国人类蛋白质组计划在京启动,将分三个阶段展开。第一阶段,全面揭示肝癌、肺癌、白血病、肾病等十大疾病所涉及的主要组织器官的蛋白质组,了解疾病发生过程中蛋白质组的主要异常改变,进而研制诊断试剂、筛选药物,力争2018年底完成;第二阶段,争取覆盖中国人的其他常见疾病,提升中国人群疾病的防治水平;第三阶段,实现人类更多疾病的覆盖。“没有国际人类肝脏蛋白质组计划这一大科学计划的开展,就没有现在蛋白质组学的蓬勃发展和后续人类蛋白质组计划的实施,也就没有我国在该领域的全球影响力和主导地位。”贺福初表示,十多年间科研团队积累的技术、经验、人才等,都是如今开展人类蛋白质组计划不可多得的宝贵财富。

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记者:刘莉首席:杨芃原时间:2007年6月11日 ■编者按 如果在六七年前提到蛋白质组学,恐怕知之者甚少。但是,2001年《科学》杂志已把蛋白质组学列为六大研究热点之一,其“热度”仅次于干细胞研究,名列第二。如今蛋白质组学的受关注程度已令人刮目相看。 因为蛋白质与人类生命、疾病的密切关系,近些年来,在国际上兴起了蛋白质组学研究和蛋白质科学研究的“热潮”。我国也在2002年启动了“人类重大疾病的蛋白质组学研究”973计划,组织全国有关的科研机构和研究人员探索这个“万花筒”的奥秘。  要了解蛋白质,先看一个有趣的例子:蝴蝶从卵变虫变蛹再变蝶,是个绝对神奇的过程。在这个过程中,它的基因组并未发生改变,而形态、颜色的变化全部由蛋白质组主导。 有科学家将基因与蛋白质的关系,比作设计图纸与建筑材料。就一个人而言,构成人体各种器官的基因组都是一样的,但不同器官有着不同的功能和形态,而这些不同功能和形态的物质基础恰恰是不同的蛋白质组,因此蛋白质组被称为生命的“万花筒”。 如今,973计划“人类重大疾病的蛋白质组学研究”项目已经结题,近日记者采访了复旦大学生物医学研究院和化学系的杨芃原教授,了解这一项目的实施情况,他与军事医学科学院贺福初院士同为项目首席科学家。 记者:从基因到蛋白,人类对生命的认识也是逐渐深入。大规模的蛋白质组学研究是从什么时候开始的? 杨芃原:对。2001年,国际科技界广泛合作、历时13年的“人类基因组测序计划”完成,一些划时代的文章发表,揭开了生命科学的许多奥秘,但也给人类自身留下了一本有待解读的“天书”。如何读懂这部“天书”中的遗传信息密码,进而真正揭示人类各种生命现象的本质和规律,就成为“后基因时代”生命科学领域最迫切的战略任务。生命科学的战略重点转移到以阐明人类基因组整体功能为目标的功能基因组学上。蛋白质作为基因的表达形式和生命活动的“执行者”,自然成为新的研究焦点。 以研究一种细胞、组织或完整生物体所拥有的全套蛋白质为特征的蛋白质组学就成为功能基因组学中的“中流砥柱”,构成了功能基因组学研究的战略制高点。 记者:我们这个973项目立项时有怎样的设想?研究主要有哪些内容? 杨芃原:我们的总体设想是面向国家对于重大疾病防治的迫切需求,创建我国蛋白质组学的支撑技术平台,构建我国人群重大疾病和健康相关蛋白质组研究的理论、技术体系。 重点以严重影响我国人群健康的重大疾病,如肝炎肝癌和恶性肿瘤等为对象,研究和发掘一批与上述疾病发生发展密切相关的蛋白质群,分别用比较蛋白质组技术研究疾病如肝炎病毒感染—肝硬变—肝癌的蛋白质组,研究和建立与重大疾病相关的功能蛋白质组数据库;研究具有基因表达谱研究基础的重要生理/病理体系或过程的蛋白质连锁群。并以上述研究建立的相关蛋白质表达谱和蛋白质连锁图为基础,研究和探索重大疾病发生发展的规律和机理,探索适当的干预措施的可能性,为重大疾病的防诊治提供新的预警、诊断标志物和新的药物靶标。 记者:项目组把肝病的蛋白质组表现作为一个重要研究对象,是出于怎样的考虑? 杨芃原:肝病是一种几乎肆虐了大半个地球的人类公敌。我国和大多数亚洲国家一样是个肝脏病多发国。每年在肝病防治方面花费大量费用。 记者:在这个主攻方向上取得了不错的成绩? 杨芃原:主要是胎肝及造血干祖细胞蛋白质组学和肝病蛋白质组学取得显著的进展,圆满超额完成了计划任务。 我们全面完成了人胎肝蛋白质表达谱及发育、分化调控网络的构建任务,并建立起完善的技术平台。在此基础上相继开展了人胎肝蛋白质表达谱、磷酸化蛋白质表达谱和相互作用连锁图的构建。获得一批很好的研究结果和很有潜力的学术积累。建立了国内最大的肝癌病人的临床资料和标本库,建立、引进和完善了不同的肝癌动物模型和细胞模型,在建立了先进和完善的肝炎—肝硬变—肝癌蛋白质组学研究体系和平台技术基础上,完成了人正常肝—肝炎—肝硬化—肝癌的比较蛋白质组学研究;完成了肝癌转移相关的比较蛋白质组学研究通过疾病蛋白质组学的研究,发现了30个以上可能具有于对肝癌进行预警、诊断和预后判断的分子标记物,为进一步确认靶标和关键蛋白质奠定了基础。 记者:除了肝病,恶性肿瘤、心脑血管疾病和神经性疾病的蛋白质组学研究以及新技术的研究也都取得了一定的进展? 杨芃原:是,项目执行以后,经过5年的努力,我国在重大疾病蛋白质组学方面和蛋白质组学自主创新技术方面的研究同国内外相关研究相比较,差距正在缩小。项目研究成果的总体水平已经接近国际先进水平,并有一些创新性的突出进展。 记者:在您看来,除了这些具体的研究成果,项目的实施对国内这一学科领域的发展有怎样的影响? 杨芃原:科技部及时启动了“人类重大疾病的蛋白质组学”项目从某种意义上揭开了我国科学家在“后基因组时代”的世界潮流中发挥更大作用的新的一页。项目启动后,项目首席科学家和相关课题组组长迅速组建了研究团队,培养了一批学术骨干,并积极影响各自的单位,特别是军事医学科学院、中国科学院上海生命科学研究院、复旦大学等单位先后投入共约7000多万元建立了国际一流水平的蛋白质组研究技术平台,并经过调整积极支持了人胎肝/成人肝和人类病肝的蛋白质组研究,这一战略举措和动向立即引起了国内和国际上的广泛关注。 2002年以后,中国的蛋白质组学方面的研究得到了引人瞩目的发展,参加的单位遍及各重要高等院校和科研院所。国际人类蛋白质组组织主席等重要人物、国际人类基因组组织的一些重要人物利用在华的会议先后参观和访问了这些单位,对中国的蛋白质组研究的雄厚背景和实力、以及仪器和技术力量都十分赞赏。 记者:项目也培养了一批学术带头人。听说在项目实施期间,共有三位研究人员当选为两院院士。 杨芃原:对。项目的另一位首席科学家,贺福初研究员,2001年在本项目被科技部批准立项后当选为中国科学院院士。张玉奎研究员,第二课题组副组长,国家色谱中心主任,2003年当选为中国科学院院士。王红阳研究员,项目专家组专家,第五课题组参加单位负责人,2005年当选为中国工程院院士。还有4人获得国家杰出青年基金;陈先教授还被评为教育部长江学者讲座特聘教授。2003年,贺福初院士,夏其昌、钱小红教授和我当选为国际人类蛋白质组组织理事。 记者:由我国推动的“国际人类肝脏蛋白质组计划”也与973项目有关吧? 杨芃原:通过国内和国际会议包括国内的国际会议,发表高质量的论文,国外同行专家来访,我们的学术影响正在日益扩大。 利用这个契机,项目首席科学家利用整合成的研究团队和项目工作班子,成立了中国人类蛋白质组组织,并积极推进国际“人类肝脏蛋白质组计划”。经过几次国内研讨会和国际研讨会,2002年各国科学家一致同意启动由中国科学家提出的“国际人类肝脏蛋白质组计划”,并推举贺福初院士为计划执行主席,目前参与这项计划的国家有中国、美国、加拿大、法国等18个国家和地区的100多个实验室的数千名科技工作者。“人类蛋白质组计划”是全球共同实施的又一重大科研计划。“人类肝脏蛋白质组计划”正是作为“人类蛋白质组计划”的首批计划之一被优先启动的。 科技部经过充分的论证,于2004年底启动“中国人类肝脏蛋白质组计划”,与国际“人类肝脏蛋白质组计划”相对应,“中国人类肝脏蛋白质组计划”已于2005年底顺利通过科技部结题验收。围绕人类肝脏蛋白质组的表达谱、修饰谱及其相互作用的连锁图等九大科研任务,我国科学家已经成功测定出6788个高可信度的中国成人肝脏蛋白质,系统构建了国际上第一张人类器官蛋白质组“蓝图”。 采访快结束时,杨教授告诉记者,他们所做的基础研究是为解决疾病特别是肝病问题,做了一些蛋白质组学方面的铺垫,离最终解决问题更进一步。他们最终的愿望是希望找到治疗疾病最有效的方法,让中国人花最少的钱,吃最好的药,达到最好的治疗效果。

中国主导、17国参与、瞄准人类肝脏
14年,人类肝脏蛋白质组计划干了哪些事儿

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人类蛋白质组计划则以人体的组织器官进行划分。

都对蛋白质组学研究予以赓续支持。

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