诺奖解读| 免疫性禁绝获得奖项,为啥一向不陈列
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张秋玉说:我觉得他真的就是一个做学问的,热爱研究,热爱做科研,对自己的做的东西就是很坚定,因为在科研的工作中,我们可能会碰到很多的困难,那么他一直都是很坚持。科学研究的话,最难的就是你需要时间去等待,陈老师是他对他自己做的工作的一种坚定,我觉得这个也是他的这个性格方面非常好,值得我们这些年轻的学者去学习的一个方面。

某生物医药重大专项负责人:很多人没有搞清楚诺奖的评选标准,这个问题和屠呦呦的青蒿素问题是一样的。

药明康德也在发表的诺奖解读文章中指出:陈列平教授课题组在论文的摘要中富有前瞻性地写道,“这些发现可能带来基于T细胞的癌症免疫疗法。”

第三就是诺贝尔奖的获奖者是不能超过三个的,陈老师发现的是PDL-1,实际上还有一个分子叫PDL-2,是另一个美国人发现的,有可能评奖委员考虑到是不是配体都能得奖的话,是不是有更多的人都能得奖,也不符合诺奖的规则;但是我觉得陈老师的贡献是开创了一个新的肿瘤免役治疗的一个方向,推动了pd-1和pdl-1的单抗成药,对肿瘤免疫治疗起到了非常大的推动作用,所以我觉得这个诺奖其实应该有陈老师一份。

在京都大学读书时,有幸聆听过本庶佑先生的课。印象最深的是他提出的“做学问要做醍醐味的学问”。我理解的“醍醐味的学问”就是那些深思熟虑的研究,让人有醍醐灌顶般感觉的学问,也就是他说的“Try not be the first one, try to be the unique one. ”意思是说要做开创新领域的工作,不要在一个成型的领域添砖加瓦。

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权威专家:陈列平与诺奖失之交臂原因有三

10月1日,瑞典卡罗琳医学院公布2018年诺贝尔生理学或医学奖结果,奖项同时授予美国科学家詹姆斯·艾利森和日本医学家本庶佑,以表彰他们在癌症免疫治疗方面所作出的贡献。几乎同时,业界爆发出对“陈列平”的关注。

获奖者之一的詹姆斯·艾利森为美国德克萨斯大学安德森癌症中心教授,他首次发现阻断CTLA-4能够激活免疫系统的T细胞,去攻击癌细胞,他还首次研发出了用于免疫肿瘤疗法的CTLA-4抗体。

据中国之声《新闻纵横》报道,当地时间10月1号2018年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。美国科学家詹姆斯·艾利森(James P Allison)和日本科学家本庶佑(Tasuku Honjo)最终获得了这一奖项。尽管两人的获奖实至名归,但华人科学家陈列平与诺奖的擦肩而过,同样让我们感到十分遗憾。

陈列平在耶鲁大学医学院的同事:诺奖颁奖要看给谁,以及为何颁奖。而此次诺奖的“这碗水”没有“端平”,它的给法有点怪。

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相关专题:2018年诺贝尔奖

北京某三甲医院院长:中国的部分科学家对诺奖的期望太高,屠呦呦获诺奖国内很多人也说不公平。一方面,国人心中觉得瑞典不喜欢中国,不会把奖颁给中国人;另一方面,他们觉得我们的研究水平很高却不容易被承认。其实诺奖的评审相对比较公正,这和诺奖是瑞典人所创立的没关系,此外,陈列平是美籍华人。

因此,很多免疫学专家将免疫的本质认定为是“自我”和“非我”的识别问题。

其实许多媒体和学者与评委会产生的分歧主要在于,日本科学家本庶佑虽然发现了PD-1抗体推开了肿瘤免疫研究的大门,但首先迈进大门意识到PD-1能用来对付癌症的却是陈列平。在诺贝尔生理学或医学奖宣布后的发布会现场,就有记者向评委会提问,为何没有把奖项颁发给同样在免疫领域做出杰出贡献的陈列平。评委会的回答是“我们只针对获奖的候选人做评论”。

其实,这项工作很多人在做,但这项工作风险很大,需要勇气,且运气和经费一个都不能少。一些人为陈列平鸣不平,大抵是不清楚诺贝尔奖的评奖标准,诺贝尔奖几乎永远不会授予做应用转化的人,产业界的人士也不会得到,它只是基础研究的狂欢。

第二位获奖者本庶佑为日本京都大学教授,他首次发现PD-1是激活T淋巴细胞的诱导基因,其后续研究揭示了PD-1是免疫反应的负调节因子。

如果不是因为与诺奖的擦身而过,我们可能不会注意到低调,务实的陈列平,昨天中国之声记者万存灵,特地采访了陈列平教授的学生,现任福建省医科大学免疫治疗所副所长张秋玉:

《中国科学报》:这些质疑的依据是什么?

癌细胞上的暗号被称为“配体”。例如,其中PD-1的配体是PDL-1,T细胞上的PD-1要来检查癌细胞,癌细胞把PDL-1的小手伸出来,连连说“友军友军”,T细胞一验证,就对它们睁一眼闭一眼了。

陈列平学生:他一直都是很坚持

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而在陈列平与诺贝尔生理学或医学奖失之交臂的第一时间,不少学者和同事也都为他扼腕叹息。陈列平在人类肿瘤免疫治疗方面做出的贡献是学界有目共睹的,那么他与诺奖擦肩而过的原因都有哪些?我们先来看看北京大学医学部免疫学系副主任王月丹的分析。

某不具名的中国工程院院士:日本获得这么多诺奖,其实有其特有的门道,比如,在卡罗林斯卡医学院设立Japanese office,这其中有很多不宜公开的事情。对于此次诺贝尔生理或医学奖的争议,各有各的讨论。受美国科学界主流影响,陈列平虽是美籍华人,但由于各种原因,他在美国科学界还是会受到一定程度的歧视、压制,甚至是排挤。出于民族感情,以及前年“复旦-中植科学奖”事件,我也替陈列平鸣不平。

毛冠平说,虽然获奖者本庶佑教授,与其他两位教授合作找到了PD-1的两个配体PD-L1与PD-L2,并阐明了PD-1参与的信号通路,但研究工作被视为一个T细胞激活过程相关信号通路的发现,并没有把这个细胞通路和肿瘤治疗联系起来,也未意识到此方面的临床应用价值。

我觉得它在肿瘤免疫上面的贡献是比较这个巨大的,因为他提出了很多理念,应该来说到现在我们临床的一些很多研究成果已经验证了他提出的理论确实是准确的,而且可以把这些理论运用在实践上,因为我们在做很多研究,其实很多工作不一定能用到临床上。

某不具名的中国工程院院士:首次发现CTLA-4是在1987年,这也的确不是艾利森的成果,但他是第一个将CTLA-4作为癌症治疗靶点的人,这次诺奖的获奖理由主要侧重这一方面。就该领域的研究贡献而言,谁拿这个奖,确实存在争议,但确定的是,不可能是一帮人共享这个荣誉。如果存在第三个获奖人,多位科学家都有资格竞争这个位置,艾利森和本庶佑是主要的贡献者。

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第二我觉得陈老师的这种宣传并没有做的非常好,因为他是一个很实干的人,发现了PD-1的配体,激活PD-1的分子—b7h1,这是陈老师的命名,一年后学术界一些人尤其是本庶佑和他的学生把b7h1又重新命名了一个名字就是PDL-1,使它融入到PD-1的通路当中,包括艾莉森,那么他本人实际上也是非常喜欢宣传的人,自己有一个本身就叫做检查点“checkpoint”的乐队,那么包括艾莉森的ptla-4和本庶佑的pdl-1等等,大家现在都统一把它们命名为“checkpoint”也就是检查点。从这个角度来讲,陈老师的工作就不如前两位高调科学家受到广泛重视。当然之前我们国家复旦大学也有一个奖,奖励给检查点的发现者,当时也是艾莉森和本庶佑获得的,陈老师没有获奖。所以我们当时觉得我们中国自己的奖都没有给,当时没有引起媒体的重视,也反映了当时学术界的认识;

《中国科学报》:在意获奖与否的我们究竟应该在意什么?

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张秋玉:他经常回来,至少我想有一个月保障一次,电话会议我们是经常开的。我们这边有很多学生,有的需要他给我们提供一些新的思路,新的这个观念,有些东西我们需要经常交流,因为下一步工作很多时候他能够高瞻远瞩,给我们更多有益的指导。

陈列平同事:此次诺奖的颁奖词是“因发现抑制免疫调节的癌症疗法而得奖”,这对陈列平来说,非常不公平。正如国家科学院院士、中国科学院外籍院士、北京生命科学研究所所长王晓东评论:“本庶佑的发现和抗癌药物无关;艾利森的发现无法解释为何PD-1如此重要,两人得奖的真正原因是PD-1抗体是“神药”,而从理论到实践,把PD-1抗体推到现在的是陈列平”。

“陈列平的贡献是在肿瘤细胞和T细胞上。” 中美冠科生物技术有限公司毛冠平博士表示,他首先意识到这个发现能够用来对付“癌症”。

对我感受最深的就是在耶鲁这一年,实验技术这方面我是受益很多,更多的是他对科研的一些理念,对一些理论的判断,我们免疫学是一个边缘学科,他对于免疫学很多理论的一些前瞻性的判断和对这些已有理论的回顾性的总结工作,他有独到的见解,而且经常会引领我们会看到更多,最让我感受的深刻的应该是他对于这个科研工作的一个执着和他比较独特的这种认识。

当时读书的我听得似懂非懂,回头看看,一路走来,他自己也确实是这样做的。免疫重排、Notch通路、AID、PD1……每一个都是诺奖级的发现。诺奖公布后,有很多人为没有拿到诺奖的几位科学家鸣不平,确实遗憾。但是像本庶佑先生这样,够拿好几次诺奖的人拿奖也是顺理成章的事。二十年前在京都大学的时候,大家都知道会有这一天。

两种蛋白的“刹车”机制

福建省医科大学免疫治疗所副所长张秋玉在2014-2015年前往美国耶鲁大学免疫生物学系及癌症研究中心访学,深入接触陈列平及他的团队,但其实,早在10年前,张秋玉就有幸在福建医科大学听过他的演讲。

某生物医药重大专项负责人:我也不认为与诺奖擦肩而过的陈列平会有遗憾,他已经得到了属于他的东西。通过此次事件,我认为我们不要太过于看重诺奖,因为它只代表基础研究成果。相比之下,我们更应该重视转化研究,因为它能创造经济效益,促进社会发展,它所创造的效益也能使基础研究收益。如果这些成果不能和我们的实际生活发生重大联系,比如,生物钟影响我们的生活,青蒿素治疗了疟疾,PD-L1推动了抗肿瘤免疫疗法……那么,这些论文将永远是一堆废纸。

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虽然远在美国,陈列平也十分关心福建研究所的进展,自研究所成立以来,陈列平首先在科研方向、大框架上进行把握,每当实验遇到问题时,他都会一一给出建议和指导。

美国辛辛那提儿童医院医学中心教授黄刚:不管针对此次诺奖的争议有多激烈,都不影响本庶佑获奖,他当初就应该和利根川进一起拿到1987年的诺奖。

资料显示,2016年12月17日,第二届“复旦科技创新论坛”暨第一届“复旦-中植科学奖”颁奖典礼在上海举行。美国免疫学家詹姆斯·艾利森以及日本免疫学家本庶佑因在人类肿瘤免疫治疗方面做出的杰出贡献获颁首届“复旦-中植科学奖”。每位获奖者将获得证书与奖杯,并共享300万元人民币奖金。

张秋玉看来,虽然老师这次与诺贝尔奖失之交臂,但是他在肿瘤免疫领域所研究的成就还是不容否认的。

华人科学家、美国耶鲁大学医学院免疫学教授陈列平发现了PD-L1抗体在癌症治疗上的作用并将其推至临床。业内专家评论,陈列平奠定了肿瘤免疫调节分子领域的半壁江山,这样的一个人却与“诺奖”擦肩而过,让本届诺贝尔奖的掌声中夹杂着几分唏嘘。

“是本庶佑最早克隆了PD-1,但他当时不知道用它来进行免疫治疗,”中国医学科学院一位专家表示,本庶佑1992年克隆的PD-1,但他是在1999年陈列平克隆了PD-L1并尝试在癌症免疫领域使用之后,才将其转向应用的。是陈列平走出了应用的第一步。

他是真心想为母校能做点事,所以他想组建这样的一个研究团队,是希望能够尽快的把他的一些研究成果能够推向产业化。我们学校这边对于产业化这块前面没有很多现成的一些经验可以做参考,在组建的过程中,我们初衷是很好,但是因为人员技术这些培训的更新,还有平台建设的完善,那么其实都需要时间。我们13年开始组建,真正能够开始正常运转,我觉得应该是15、16年左右才开始,使用也就是这两年我们在人员上比较稳定,团队也比较明确,然后开始推动一些项目。

陈列平同事:众所周知,诺奖只颁给该领域的最早发现者。的确,毋庸置疑,艾利森发现了CTLA-4抗体对癌症的治疗功能,本庶佑发现了PD-1基因,陈列平发现了PD-L1基因。但真正把PD-1/PD-L1抗体引到肿瘤免疫治疗的是陈列平,因此,陈列平应该属于发现PD-1/PD-L1基因及其T细胞抑制功能,以及该途径肿瘤治疗功能的共同获奖人之一。这三点都是陈列平的贡献。

诺奖获得者两年前曾在上海领奖

华人科学家陈列平与诺奖失之交臂 专家:原因有三
当我们在为陈列平鸣不平时,我们应该谈些什么?

听着有点迷糊?简单说就是,他们分别发现了CTLA-4和PD-1。

即使身在耶鲁,陈列平也始终心系母校,2013年,陈列平着手组建福建医科大学免疫治疗研究所,并担任所长。

《中国科学报》:这次的诺贝尔生理或医学奖到底公不公平?

10月1日,2018年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。美国科学家詹姆斯·艾利森和日本科学家本庶佑获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。

张秋玉说:陈老师是我们医大毕业的,七七到八一,他在我们医大读完本科之后,又在我们协和医院当了一年的医生,如何再考到北大的研究生,最后再出去的。实际上他虽然离开母校,但是他对母校还是非常关心的,一直以来都经常会被邀请到我们母校做讲座。我是免疫学专业的,实际上我最早认识他,是听了他好几次回来做报告

面对质疑之声,“诺贝尔奖评委会不公正”“华人科学家陈列平应共获此奖”……《中国科学报》记者采访了多位业内专家,截至记者发稿,尚未收到陈列平就此事做出的评论。

CTLA-4和PD-1是防“自残”的

据张秋玉表示,从20年前到现在,免疫学的相关教材都没有做很大的更新,在不被看好的情况进行研究,陈列平也克服了很多非专业人士想象不到的艰辛,在科研的路上陈列平始终坚持自己的初心。

如果是发现CTLA-4基因或者该基因的T细胞抑制功能,就给诺奖的话,艾利森则无权获奖,因为他不是第一个发现CTLA-4基因及其T细胞抑制功能的科学家。

识别的“探头”之一就是这些位于细胞膜上的免疫检查点。此次诺奖获得者詹姆斯·艾利森经过序列分析,在T细胞表面找到一种叫做CTLA-4的蛋白,而本庶佑正是在浩瀚的基因组中发现了在寻找启动程序性死亡的基因的过程中,误打误撞发现PD-1基因在小鼠体内,起到了抑制免疫系统的作用。

主要是从学术界的认可来讲,其实很多人没有充分理解陈老师的贡献,那我觉得第一个原因就有可能是陈列平教授他主要是在中国大陆完成的本科教育、研究生教育,那么出了国以后可能一方面融入西方的文化不是那么充分,就是说可能很多人觉得有这样的贡献大家觉得心里有嫉妒吧,我觉得第一个是文化的差异;

陈列平的研究问题和这个类似,他不是这个靶点的原创发现者,他只是偶然发现这个靶点不错,率先完成了后期的产品研发工作。陈列平做的是转化应用,他的贡献在于独辟蹊径,把这个靶点用在肿瘤治疗上。

接受化疗的患儿 |?Bill Branson/National Cancer Institute

而在耶鲁一年的学习,不仅让张秋玉对学术领域有了更深的研究,也对陈列平的科研态度有了更深的认识。

屠呦呦最早发现了青蒿素的提取方法,得到了青蒿素粗品,后经过分离纯化得到了青蒿素原型,后人再做也不过是工作改进,不属于原创。而现在市场上的青蒿素,已经是基于屠呦呦的研究发现,进行结构改造后的青蒿素。

相关资料显示——

虽然诺奖博物馆的椅子始终无法写上所有英雄的名字,但科学家们为战胜病痛、探索未知所做的全部努力,都会被历史永远铭记。(记者:万存灵、王雪洁)

《中国科学报》:关于此次诺贝尔生理学或医学奖的结果,大家在质疑什么?

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陈列平在早先接受媒体采访时曾表示:中国人不擅长讲故事,不擅长将复杂的科学变为简单的概念去让人们接受,这一点可能是我们最大的缺陷。不想过多评论诺贝尔奖,还是希望把精力放在研究上。

中国工程院院士、南开大学校长曹雪涛:我从心里真诚地对陈列平教授和加拿大多伦多大学华人免疫学家Tak Mak教授表示敬重。陈列平和Tak Mak都因其在肿瘤免疫学领域的发现和贡献,而享誉国际免疫学界。我对这两位科学家未获得今年的诺奖表示惋惜。但是,我相信这两位科学家作为国际一流的生物医学家,对人类健康所做出的贡献,将永远载入生物医学发展史册。

淋巴T细胞电镜扫描图?|?NIAID/NIH

首先,此次诺奖的获奖标准和理由不清楚、不明确。不论获奖理由是“发现该基因”“发现该基因的T细胞抑制功能”,还是“发现该基因对肿瘤的治疗作用”,获奖人都不应该是艾利森和本庶佑的组合。其次,在获奖的调研报告解读中也有部分夸张之处。

免疫抑制获诺奖独缺陈列平

这两个字母差别很大的名词究竟是什么?为什么会凑在一起颁奖?

在千万年的进化中,T细胞和癌细胞“智斗”频繁。癌细胞比人类更早意识到“检查点”的存在,进化出了“暗号”让自己不被识别。

2018年8月28日,中国大陆首个PD-1抑制剂正式开卖,非小细胞肺癌患者用上了期待已久的“O”药。

“很难过咱们华人科学家的杰出代表陈列平教授没有获奖。”诺奖揭晓一个小时后,一位学者发着这样的感慨。

“就像人类基因组测序一样,一下子测出几万个基因,是不是这个计划的领头人应该获得所有这些基因的相关诺奖呢?并不是。”有专家表示,找到的确很重要,但知道怎么应用也很重要啊。所以有人说,本庶佑的确可以得诺奖,但有本庶佑就应该有陈列平。

自2015年12月,美国前总统卡特宣布黑色素瘤脑转移由PD-1免疫检查点抑制剂治愈后,免疫治疗便被奉为抗癌“神器”。在2014年,PD-1抗体药百时美施贵宝的“O”药等获美国FDA批准上市。在我国,多家企业2017年提出抗PD-1/PD-L1单抗品种的上市申请。

相关资料显示,免疫学者、现任福建医科大学免疫治疗研究所所长、耶鲁癌症中心免疫学部主任陈列平,1999年在肿瘤细胞表面发现PD-1的配体,随后发现利用抗体可关闭PD-1/PD-L1通路,将免疫检测点抑制剂引导向临床试验。

但免疫治疗药物并不一定对所有患者有效。“人体的免疫系统非常复杂,影响因素多样,接受同样治疗后的患者的疗效差异也非常巨大。”北京大学肿瘤医院副院长沈琳此前接受科技日报记者采访时说。这意味着免疫治疗后,超进展、假性进展、不良反应都可能发生。临床应用为科学家提出了“预判”免疫治疗效果的要求。目前科学家的研究正是在寻找治疗效果的预判依据,如生物标记物等。

“他们都是免疫检查点。”生物学者杨光华说,将这个名词拆分出“免疫”“检查点”两个词来看,会更好理解。“免疫”说明存在于免疫反应系统中,“检查点”可以理解为交警设立的“检查点”,体内细胞会被免疫系统巡查,对上了“暗号”就认为是“自家人”,放行;对不上“暗号”,就识别为“坏蛋”,才会启动机体免疫反应,T淋巴细胞对癌细胞发起“围攻”,消灭它们。可以理解为,PD-1或CTLA-4只是机体进化出来防止淋巴细胞对机体内好细胞“自残”的。

詹姆斯·艾利森

“复旦-中植科学奖”颁奖典礼

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