诺奖解读| 免疫禁止获得金奖,为何未有陈列平?
分类:技术文章

其实,这项工作很多人在做,但这项工作风险很大,需要勇气,且运气和经费一个都不能少。一些人为陈列平鸣不平,大抵是不清楚诺贝尔奖的评奖标准,诺贝尔奖几乎永远不会授予做应用转化的人,产业界的人士也不会得到,它只是基础研究的狂欢。

在 2018 年诺贝尔生理学或医学奖结果出来后,有媒体和学者质疑该奖项遗漏了「在该领域作出同样杰出贡献的」华人免疫学家、耶鲁大学肿瘤免疫中心主任陈列平。

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华人科学家、美国耶鲁大学医学院免疫学教授陈列平发现了PD-L1抗体在癌症治疗上的作用并将其推至临床。业内专家评论,陈列平奠定了肿瘤免疫调节分子领域的半壁江山,这样的一个人却与“诺奖”擦肩而过,让本届诺贝尔奖的掌声中夹杂着几分唏嘘。

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药明康德也在发表的诺奖解读文章中指出:陈列平教授课题组在论文的摘要中富有前瞻性地写道,“这些发现可能带来基于T细胞的癌症免疫疗法。”

首先,此次诺奖的获奖标准和理由不清楚、不明确。不论获奖理由是“发现该基因”“发现该基因的T细胞抑制功能”,还是“发现该基因对肿瘤的治疗作用”,获奖人都不应该是艾利森和本庶佑的组合。其次,在获奖的调研报告解读中也有部分夸张之处。

——遗漏的名字

识别的“探头”之一就是这些位于细胞膜上的免疫检查点。此次诺奖获得者詹姆斯·艾利森经过序列分析,在T细胞表面找到一种叫做CTLA-4的蛋白,而本庶佑正是在浩瀚的基因组中发现了在寻找启动程序性死亡的基因的过程中,误打误撞发现PD-1基因在小鼠体内,起到了抑制免疫系统的作用。

某不具名的中国工程院院士:首次发现CTLA-4是在1987年,这也的确不是艾利森的成果,但他是第一个将CTLA-4作为癌症治疗靶点的人,这次诺奖的获奖理由主要侧重这一方面。就该领域的研究贡献而言,谁拿这个奖,确实存在争议,但确定的是,不可能是一帮人共享这个荣誉。如果存在第三个获奖人,多位科学家都有资格竞争这个位置,艾利森和本庶佑是主要的贡献者。

2002 年,陈列平教授将 B7-H1 应用在肿瘤免疫方向。他发现 B7-H1 充当了肿瘤细胞的「盾牌」,可以免于 T 细胞的攻击。2006 年,陈列平教授组织开展了 anti-PD1/PD-L1 抗体途径的首次临床试验。所以,学术界逐渐认同,本庶佑教授发现的是 PD-1,陈列平教授发现的是 PD-L1,两人是独立发现的。

获奖者之一的詹姆斯·艾利森为美国德克萨斯大学安德森癌症中心教授,他首次发现阻断CTLA-4能够激活免疫系统的T细胞,去攻击癌细胞,他还首次研发出了用于免疫肿瘤疗法的CTLA-4抗体。

《中国科学报》:在意获奖与否的我们究竟应该在意什么?

艾利森博士是癌症免疫疗法的先驱者,被认为是「免疫检查点阻断」概念的提出者。在上世纪 80 年代,艾利森博士在免疫 T 细胞上发现了一种被称为 CTLA-4 的蛋白,它会帮助肿瘤细胞「逃离」T 细胞的攻击。

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屠呦呦最早发现了青蒿素的提取方法,得到了青蒿素粗品,后经过分离纯化得到了青蒿素原型,后人再做也不过是工作改进,不属于原创。而现在市场上的青蒿素,已经是基于屠呦呦的研究发现,进行结构改造后的青蒿素。

其中,詹姆斯·艾利森是美国国家科学院院士。作为癌症免疫疗法先驱,艾利森博士已经把生理和医学相关的奖项几乎拿遍,唯一缺的就是诺贝尔奖。他 2014 年获生命科学突破奖等大奖。2015 年,他因「发现并发展了一种单克隆抗体疗法,促进免疫系统对抗癌症」获得拉斯克临床医学奖。据了解,他对免疫抑制分子的发现一方面拓展对免疫调控的理解,另一方面也极大革新了肿瘤免疫治疗。

免疫抑制获诺奖独缺陈列平

陈列平的研究问题和这个类似,他不是这个靶点的原创发现者,他只是偶然发现这个靶点不错,率先完成了后期的产品研发工作。陈列平做的是转化应用,他的贡献在于独辟蹊径,把这个靶点用在肿瘤治疗上。

PD-1 是 CTLA-4 的「后起之秀」,由本庶佑教授在 1992 年发现。但最初,这一发现并没有为肿瘤免疫带来波澜,PD-1 这种程序性死亡受体在长达 7 年时间里没有被引起重视。直到 1999 年,本庶佑教授意外发现,敲除 PD-1 的小鼠都出现了明显的关节炎。

淋巴T细胞电镜扫描图?|?NIAID/NIH

当时读书的我听得似懂非懂,回头看看,一路走来,他自己也确实是这样做的。免疫重排、Notch通路、AID、PD1……每一个都是诺奖级的发现。诺奖公布后,有很多人为没有拿到诺奖的几位科学家鸣不平,确实遗憾。但是像本庶佑先生这样,够拿好几次诺奖的人拿奖也是顺理成章的事。二十年前在京都大学的时候,大家都知道会有这一天。

每年诺贝尔奖揭晓前夕,一份被认为有可能在各自领域获得诺贝尔奖的候选人名单也会发布。这份全球唯一使用量化数据进行预测的「引文桂冠奖」名单来自分析机构 Clarivate Analytics,分析师基于研究者所发表研究成果被全球同行引用的频次和引文影响力,遴选诺贝尔奖奖项所涉及的生理学或医学、物理学、化学及经济学领域中全球最具影响力的顶尖研究人员。

癌细胞上的暗号被称为“配体”。例如,其中PD-1的配体是PDL-1,T细胞上的PD-1要来检查癌细胞,癌细胞把PDL-1的小手伸出来,连连说“友军友军”,T细胞一验证,就对它们睁一眼闭一眼了。

中国工程院院士、南开大学校长曹雪涛:我从心里真诚地对陈列平教授和加拿大多伦多大学华人免疫学家Tak Mak教授表示敬重。陈列平和Tak Mak都因其在肿瘤免疫学领域的发现和贡献,而享誉国际免疫学界。我对这两位科学家未获得今年的诺奖表示惋惜。但是,我相信这两位科学家作为国际一流的生物医学家,对人类健康所做出的贡献,将永远载入生物医学发展史册。

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诺奖获得者两年前曾在上海领奖

陈列平在耶鲁大学医学院的同事:诺奖颁奖要看给谁,以及为何颁奖。而此次诺奖的“这碗水”没有“端平”,它的给法有点怪。

据了解,「癌症免疫疗法」是通过人体自身的免疫系统消灭癌细胞。而抑制 PD-1 则能够活化 T 细胞,刺激生物体内免疫功能,从而达到治疗癌症的目的。目前,抗 PD-1 癌症免疫治疗已在美国,欧盟和日本获得批准。这种治疗革新了传统的癌症治疗,并被喻为感染性疾病中的青霉素。

因此,很多免疫学专家将免疫的本质认定为是“自我”和“非我”的识别问题。

面对质疑之声,“诺贝尔奖评委会不公正”“华人科学家陈列平应共获此奖”……《中国科学报》记者采访了多位业内专家,截至记者发稿,尚未收到陈列平就此事做出的评论。

而本庶佑是美国国家科学院外籍院士,日本学士院会员。本庶佑教授于 1992 年发现 T 细胞抑制受体 PD-1,2013 年依此开创了「癌症免疫疗法」。也因活化诱导胞苷脱氨酶的有关研究举世闻名,曾获得首届唐奖生技医药奖等重要荣誉。

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诺贝尔生理学或医学奖公布后,学界欢腾,但也有媒体和学者质疑该奖项遗漏了「在该领域作出同样杰出贡献的华人免疫学家」陈列平。

自2015年12月,美国前总统卡特宣布黑色素瘤脑转移由PD-1免疫检查点抑制剂治愈后,免疫治疗便被奉为抗癌“神器”。在2014年,PD-1抗体药百时美施贵宝的“O”药等获美国FDA批准上市。在我国,多家企业2017年提出抗PD-1/PD-L1单抗品种的上市申请。

北京某三甲医院院长:中国的部分科学家对诺奖的期望太高,屠呦呦获诺奖国内很多人也说不公平。一方面,国人心中觉得瑞典不喜欢中国,不会把奖颁给中国人;另一方面,他们觉得我们的研究水平很高却不容易被承认。其实诺奖的评审相对比较公正,这和诺奖是瑞典人所创立的没关系,此外,陈列平是美籍华人。

很遗憾,虽然诺奖始终无法写上所有英雄的名字,但科学家们为战胜「众病之王」癌症所做的全部努力,都值得为人们所铭记。

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某不具名的中国工程院院士:日本获得这么多诺奖,其实有其特有的门道,比如,在卡罗林斯卡医学院设立Japanese office,这其中有很多不宜公开的事情。对于此次诺贝尔生理或医学奖的争议,各有各的讨论。受美国科学界主流影响,陈列平虽是美籍华人,但由于各种原因,他在美国科学界还是会受到一定程度的歧视、压制,甚至是排挤。出于民族感情,以及前年“复旦-中植科学奖”事件,我也替陈列平鸣不平。

同年,在美国梅奥医学中心工作的陈列平教授独立发现了 B7-H1可以抑制免疫反应。那个时候陈列平教授还不知道自己发现的 B7-H1 和本庶佑教授发现的 PD-1 是配体和受体的关系。后来本庶佑教授和来自哈佛大学医学院的 Gordon Freeman 证实了 PD-L1能和 PD-1 结合,从而抑制 T 细胞的繁殖和细胞因子的分泌。

这两个字母差别很大的名词究竟是什么?为什么会凑在一起颁奖?

《中国科学报》:关于此次诺贝尔生理学或医学奖的结果,大家在质疑什么?

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相关资料显示——

某生物医药重大专项负责人:很多人没有搞清楚诺奖的评选标准,这个问题和屠呦呦的青蒿素问题是一样的。

——诺奖看重「发现」而非「改良」

“陈列平的贡献是在肿瘤细胞和T细胞上。” 中美冠科生物技术有限公司毛冠平博士表示,他首先意识到这个发现能够用来对付“癌症”。

《中国科学报》:这次的诺贝尔生理或医学奖到底公不公平?

原创性研究是创新而空前的。在「发现负性免疫调节治疗癌症的疗法」这条原创研究之路上,还有一枚遗珠。

相关资料显示,免疫学者、现任福建医科大学免疫治疗研究所所长、耶鲁癌症中心免疫学部主任陈列平,1999年在肿瘤细胞表面发现PD-1的配体,随后发现利用抗体可关闭PD-1/PD-L1通路,将免疫检测点抑制剂引导向临床试验。

在京都大学读书时,有幸聆听过本庶佑先生的课。印象最深的是他提出的“做学问要做醍醐味的学问”。我理解的“醍醐味的学问”就是那些深思熟虑的研究,让人有醍醐灌顶般感觉的学问,也就是他说的“Try not be the first one, try to be the unique one. ”意思是说要做开创新领域的工作,不要在一个成型的领域添砖加瓦。

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听着有点迷糊?简单说就是,他们分别发现了CTLA-4和PD-1。

某生物医药重大专项负责人:我也不认为与诺奖擦肩而过的陈列平会有遗憾,他已经得到了属于他的东西。通过此次事件,我认为我们不要太过于看重诺奖,因为它只代表基础研究成果。相比之下,我们更应该重视转化研究,因为它能创造经济效益,促进社会发展,它所创造的效益也能使基础研究收益。如果这些成果不能和我们的实际生活发生重大联系,比如,生物钟影响我们的生活,青蒿素治疗了疟疾,PD-L1推动了抗肿瘤免疫疗法……那么,这些论文将永远是一堆废纸。

自 2002 年开始,已经有 46 位「引文桂冠奖」得主获得诺贝尔奖,而这一次,这份名单却少见地无一命中。北京大学医学人文研究院院长周程认为,引文数量多的确可以说明研究结果的重要性,但还要考虑到研究的「原创性」。一般来说,诺贝尔生理学或医学奖更强调「发现」、「发明」,而非在原本的基础研究上「改良」。比方说,金久实教授对《京都基因与基因组百科全书》一书的完善与发展就属于「改良」。

毛冠平说,虽然获奖者本庶佑教授,与其他两位教授合作找到了PD-1的两个配体PD-L1与PD-L2,并阐明了PD-1参与的信号通路,但研究工作被视为一个T细胞激活过程相关信号通路的发现,并没有把这个细胞通路和肿瘤治疗联系起来,也未意识到此方面的临床应用价值。

10月1日,瑞典卡罗琳医学院公布2018年诺贝尔生理学或医学奖结果,奖项同时授予美国科学家詹姆斯·艾利森和日本医学家本庶佑,以表彰他们在癌症免疫治疗方面所作出的贡献。几乎同时,业界爆发出对“陈列平”的关注。

艾利森博士在接受 21 世纪经济报道采访时表示,「目前许多医药公司都在临床进行了大量的病患治疗和研究,比如 BMS 和默沙东都有自己的计划,不管是 CTLA-4 还是 PD-1 都是我们值得关注的点位。」PD-1 受体则是由另一位获奖者本庶佑教授于 1992 年发现,而 PD-L1 配体则由陈列平教授于 1999 年发现。

詹姆斯·艾利森

陈列平同事:众所周知,诺奖只颁给该领域的最早发现者。的确,毋庸置疑,艾利森发现了CTLA-4抗体对癌症的治疗功能,本庶佑发现了PD-1基因,陈列平发现了PD-L1基因。但真正把PD-1/PD-L1抗体引到肿瘤免疫治疗的是陈列平,因此,陈列平应该属于发现PD-1/PD-L1基因及其T细胞抑制功能,以及该途径肿瘤治疗功能的共同获奖人之一。这三点都是陈列平的贡献。

2018 年的候选人名单在昨天发布,被选中的诺贝尔生理学或医学奖候选人共有三位科学家。分别是加州大学圣地亚哥分校 Napoleone Ferrara、日本京都大学金久实和来自约翰斯·霍普金斯大学的 Solomon H. Snyder。

两种蛋白的“刹车”机制

美国辛辛那提儿童医院医学中心教授黄刚:不管针对此次诺奖的争议有多激烈,都不影响本庶佑获奖,他当初就应该和利根川进一起拿到1987年的诺奖。

北京时间 10 月 1 日下午 5 点 30 分,2018 年诺贝尔生理学或医学奖正式揭晓。70 岁的美国免疫学家詹姆斯·艾利森以及 76 岁的日本免疫学家本庶佑共享了这份殊荣。他们被授奖的理由是「发现负性免疫调节治疗癌症的疗法」,同时,他们将获得 900 万瑞典克朗的奖金。

诺奖解读| 免疫禁止获得金奖,为何未有陈列平?彩世界彩票注册平台官网。第二位获奖者本庶佑为日本京都大学教授,他首次发现PD-1是激活T淋巴细胞的诱导基因,其后续研究揭示了PD-1是免疫反应的负调节因子。

如果是发现CTLA-4基因或者该基因的T细胞抑制功能,就给诺奖的话,艾利森则无权获奖,因为他不是第一个发现CTLA-4基因及其T细胞抑制功能的科学家。

Ferrara 教授被选中的理由是发现了血管内皮生长因子,他的工作促进了癌症和其他疾病中用于抑制血管生长的药物的研发。金久实教授主要因为对生物信息学的贡献,特别是对《京都基因与基因组百科全书》一书的完善与发展。而 Snyder 教授鉴定了许多神经递质和精神药物的受体,包括与鸦片制剂相关的脑感受器。他的见解已应用于许多常见处方药的开发,例如用于控制疼痛的化合物。

“就像人类基因组测序一样,一下子测出几万个基因,是不是这个计划的领头人应该获得所有这些基因的相关诺奖呢?并不是。”有专家表示,找到的确很重要,但知道怎么应用也很重要啊。所以有人说,本庶佑的确可以得诺奖,但有本庶佑就应该有陈列平。

陈列平同事:此次诺奖的颁奖词是“因发现抑制免疫调节的癌症疗法而得奖”,这对陈列平来说,非常不公平。正如国家科学院院士、中国科学院外籍院士、北京生命科学研究所所长王晓东评论:“本庶佑的发现和抗癌药物无关;艾利森的发现无法解释为何PD-1如此重要,两人得奖的真正原因是PD-1抗体是“神药”,而从理论到实践,把PD-1抗体推到现在的是陈列平”。

陈列平教授在癌症治疗中发现 PD-1/PD-L1 信号通路,2013 年被《科学》杂志评为当年最为重要的科学突破。

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当我们在为陈列平鸣不平时,我们应该谈些什么?

2018年8月28日,中国大陆首个PD-1抑制剂正式开卖,非小细胞肺癌患者用上了期待已久的“O”药。

《中国科学报》:这些质疑的依据是什么?

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“很难过咱们华人科学家的杰出代表陈列平教授没有获奖。”诺奖揭晓一个小时后,一位学者发着这样的感慨。

10月1日,2018年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。美国科学家詹姆斯·艾利森和日本科学家本庶佑获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。

在千万年的进化中,T细胞和癌细胞“智斗”频繁。癌细胞比人类更早意识到“检查点”的存在,进化出了“暗号”让自己不被识别。

诺奖解读| 免疫禁止获得金奖,为何未有陈列平?彩世界彩票注册平台官网。诺奖解读| 免疫禁止获得金奖,为何未有陈列平?彩世界彩票注册平台官网。“复旦-中植科学奖”颁奖典礼

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接受化疗的患儿 |?Bill Branson/National Cancer Institute

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但免疫治疗药物并不一定对所有患者有效。“人体的免疫系统非常复杂,影响因素多样,接受同样治疗后的患者的疗效差异也非常巨大。”北京大学肿瘤医院副院长沈琳此前接受科技日报记者采访时说。这意味着免疫治疗后,超进展、假性进展、不良反应都可能发生。临床应用为科学家提出了“预判”免疫治疗效果的要求。目前科学家的研究正是在寻找治疗效果的预判依据,如生物标记物等。

“他们都是免疫检查点。”生物学者杨光华说,将这个名词拆分出“免疫”“检查点”两个词来看,会更好理解。“免疫”说明存在于免疫反应系统中,“检查点”可以理解为交警设立的“检查点”,体内细胞会被免疫系统巡查,对上了“暗号”就认为是“自家人”,放行;对不上“暗号”,就识别为“坏蛋”,才会启动机体免疫反应,T淋巴细胞对癌细胞发起“围攻”,消灭它们。可以理解为,PD-1或CTLA-4只是机体进化出来防止淋巴细胞对机体内好细胞“自残”的。

“是本庶佑最早克隆了PD-1,但他当时不知道用它来进行免疫治疗,”中国医学科学院一位专家表示,本庶佑1992年克隆的PD-1,但他是在1999年陈列平克隆了PD-L1并尝试在癌症免疫领域使用之后,才将其转向应用的。是陈列平走出了应用的第一步。

CTLA-4和PD-1是防“自残”的

资料显示,2016年12月17日,第二届“复旦科技创新论坛”暨第一届“复旦-中植科学奖”颁奖典礼在上海举行。美国免疫学家詹姆斯·艾利森以及日本免疫学家本庶佑因在人类肿瘤免疫治疗方面做出的杰出贡献获颁首届“复旦-中植科学奖”。每位获奖者将获得证书与奖杯,并共享300万元人民币奖金。

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